胱氨酸的副作用是什么(胱氨酸尿症疾病讲解)

魁首哥

作者

胱氨酸尿症：一种终生和令人沮丧的疾病

Kowalczyk NS, Zisman AL. Cystinuria: Review of a Life-long and Frustrating Disease. Yale J Biol Med. 2021 Dec 29;94(4):681-686. PMID: 34970106; PMCID: PMC8686768.

胱氨酸尿约占成人肾结石的1-2%，从年轻时开始就存在显著的并发症发生[1]。与其他结石形成者相比，胱氨酸结石形成剂具有更多的结石事件，以及更多的手术干预，可能有助于更快地进展为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESKD）[2]。胱氨酸结石形成剂的成功药物治疗可能受到坚持广泛的生活方式改变和某些干预措施的不良副作用的限制，导致这些患者的生活质量相对于其他结石形成物的生活质量下降。

胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是高尿胱氨酸排泄和肾结石形成，是一种终生疾病。

病理生理

胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的同源二聚体。胱氨酸转运发生在肾单位的近端小管内，其经上皮转运蛋白也负责二元氨基酸鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸（COLA）的转运。这种转运蛋白也存在于胃肠道（GI）内，尽管这一方面在疾病病理学方面没有已知的意义[3]。转运蛋白由两个亚基组成，通过二硫键rBAT和b0，+AT1连接，并通过与近端小管腔内的二元分子胱氨酸结合而起作用，然后将其还原为单个半胱氨酸分子，然后返回血流。胱氨酸的正常排泄量为

流行病学

该病在全世界的患病率约为1：7，000，但存在显着的种族差异。特别是利比亚犹太人的发病率较高，而瑞典人口的发病率为1：100，000[8]。胱氨酸结石约占成人结石的1-2%和儿童结石的6-8%。临床表现的平均年龄约为 12 岁，男孩通常比女孩更早就诊。胱氨酸尿可能在生命的后几十年内出现，特别是在杂合子中，他们可能只在胱氨酸结晶可能的脱水时刻出现。与女性相比，男性每年结石事件数也更严重[10]。因此，男性往往有更多的干预和急性肾损伤发作，可能导致更快速的CKD进展。

临床表现和诊断

与其他结石一样，胱氨酸结石可表现为放射至腹股沟的胁腹痛、血尿、排尿困难以及恶心和呕吐等全身症状。急性事件的诊断通常通过超声或计算机断层扫描（CT）进行影像学检查，对胱氨酸尿不具有特异性。虽然 X 线平片可能会漏诊胱氨酸结石，因为它们具有放射性（除非与钙共同沉淀），但在 CT 扫描中很容易看到。大面积鹿角结石、双侧结石病和儿童期表现应怀疑结石病的遗传病因。潜在胱氨酸尿的诊断可通过尿液分析和显微镜评估进行，这可能显示六方晶体（图 1).虽然如果存在晶体，则具有高度特异性，但鉴于儿科患者的敏感性低至25%，晶体缺失并不能排除疾病[11]。如果未在演示时进行晶体评估或晶体未可视化，则可以进行定性氰化物 - 硝普钠筛选。将溶液添加到尿液中产生紫色，显示胱氨酸排泄>75mg / L的存在（正常为

胱氨酸晶体在尿液显微镜下的典型六边形外观

基因检测目前尚未被广泛推荐，尽管包括欧洲罕见肾脏疾病参考网络代谢性肾病联合工作组在内的一些学会已经发布了包括基因检测在内的建议，作为家庭遗传咨询的一部分。

治疗

在急性期，胱氨酸结石的治疗与其他结石的治疗非常相似，补液和镇痛是常用的治疗方法。根据结石的大小及其位置，可能需要保守治疗或手术干预。对于有感染体征或严重梗阻的结石，应进行减压，放置支架或肾造瘘术，随后对结石进行有针对性的治疗。在确定性干预方面，首选逆行输尿管镜取石，然后对较大的结石进行经皮肾镜取石术，对于非常大的结石，极少需要开放手术或肾切除术[14]。鉴于胱氨酸结石缺乏疗效，不建议进行体外冲击波碎石术（ESWL）。有症状的胱氨酸尿症患者的治疗的最终目标是通过更高的尿量和更高的尿pH值将尿胱氨酸浓度降低到胱氨酸的溶解度限以下，因为胱氨酸溶解度在碱性尿pH（表 1).通常，指示患者保持至少3L /天的尿量，因此需要至少3.5-4L /天的液体摄入量。个体化推荐基于每日胱氨酸排泄总量，用于计算在pH值为7时将胱氨酸浓度降低至250mg/L以下所需的体积[16]。重要的是要强调，由于胱氨酸排泄的昼夜变化，应在睡前进行大量液体推注。Prot-Bertoy等人在一组89例患者中证明，无论尿液pH值如何，

表 1治疗胱氨酸尿症的药物和生活方式干预
干预类别干预示例作用机制副作用
推荐用于所有有症状的胱氨酸尿患者生活方式的改变液体摄入量
增加蛋白质摄入量
减少盐摄入量减少
降低胱氨酸的浓度低于溶解度不建议儿科患者显著减少蛋白质摄入量。
碱化剂柠檬酸
钾碳酸氢钠
碱化尿液以增加胱氨酸溶解度腹痛，恶心，呕吐。碳酸氢钠是肾功能不全患者的首选。
推荐用于持续性肾结石患者，尽管采取了上述措施或胱氨酸排泄水平较高胱氨酸结合硫醇药物 D-青霉胺
硫普罗宁
减少半胱氨酸并与游离胱氨酸结合恶心、腹泻、皮疹、口腔溃疡、味觉异常、关节炎、血细胞减少、肾病综合征、铜锌缺乏以及肝毒性。维生素B6缺乏与使用D-青霉胺。
由于缺乏疗效和副作用，不再推荐乙酰唑胺和卡托普利。
尿液碱化主要使用柠檬酸钾（60-80mEq，每天3或4次剂量）[18]。碳酸氢钠是一种替代碱化剂，当患者不能耐受柠檬酸钾或严重肾功能不全的情况下。然而，鉴于理想的钠负荷，它不是首选药物。对患者进行教育，了解如何在家中使用pH试纸将其碱化治疗滴定至pH目标7.5-8。不幸的是，在较高的尿液pH值下，磷酸钙结石的风险随之而来，因此仔细滴定以获得最佳治疗效果是关键。其他建议的生活方式改变，以尽量减少结石事件的数量，包括低钠和低蛋白饮食。虽然胱氨酸转运蛋白在很大程度上是钠非依赖性的，但人们认为高钠饮食会增加胱氨酸的排泄。此外，尿钠升高与高钙尿症有关，因此建议限制膳食钠以防止磷酸钙结石的形成，磷酸钙结石也可见于胱氨酸尿症患者，特别是在治疗时。建议儿童每日饮食量为1-1.5mEq钠/kg，而成人则建议将摄入量限制在每天在体外研究中已经看到通过硫醇样性质增加胱氨酸溶解度。然而，人体研究并未证明疗效，不再推荐将其作为替代药物[22]。乙酰唑胺是尿碱化的另一种潜在治疗选择。然而，由于其不良副作用和对磷酸钙结石增强风险的担忧，也不推荐用于治疗。肾移植是治愈性的，因为它可以替代有缺陷的转运蛋白，但仅用于终末期肾衰竭。
挑战和预后
诊断
一段时间以来，由于胱氨酸溶解度的测量在个体和尿液pH值之间差异很大，因此难以定量测量治疗效果[24]。此外，基于硫醇的药物在测量胱氨酸溶解度方面可能具有欺骗性，因为很难将与药物结合的胱氨酸与游离半胱氨酸区分开来。然而，通过使用固相检测法测量胱氨酸过饱和度已被证明是一种可靠的指标，包括在存在药物干预的情况下，以滴定治疗以尽量减少结石事件以及不必要的药物副作用[25]。该测定是通过添加和孵育胱氨酸晶体与样品尿液来完成的，以达到胱氨酸的固相和液相之间的平衡。随后测量形成的沉淀物的量。形成比添加胱氨酸更多的沉淀物表明尿液过饱和，这意味着更容易形成结石，而溶解在尿液中的固体胱氨酸代表尿液不饱和，这是治疗的目标。不幸的是，美国很少有中心能够进行这样的测定，使得这些技术难以在某些临床环境中使用。
治疗
可以预见的是，患者对上述治疗方法的依从性是一个主要障碍。建议患者对生活方式进行重大改变，包括大量摄入、饮食限制以及持续监测尿液目标和参数。这对儿科患者来说尤其具有挑战性，他们占该患者群体的很大一部分。在非常年幼的儿童中，有时只有在放置其他肠内喂养方法（如鼻胃管或胃造瘘管）后才能达到液体目标。根据Pietrow等人的说法，只有15%的患者能够达到
并发症
高血压是胱氨酸尿的一种非常常见的并发症，见于多达半数的患者[29]。当治疗时，这进一步增加了这些患者的药丸负担。肾功能恶化是另一个令人担忧的并发症，多达26.8%的患者发展为3期CKD，估计肾小球滤过率（eGFR）为
未来方向
虽然这种疾病的治疗目前对医生和患者来说都是一个挑战，但有一些有希望的新疗法表明，这些疗法有可能减少结石事件并改善患者的生活质量，而不会产生当前疗法的副作用。例如，L-胱氨酸和α-硫辛酸（ALA）在小鼠研究中都有望使胱氨酸更易溶于尿液[21，31]。ALA目前正在进行人类2期试验[32]。硒是另一种非处方药，在中东的一项小型研究中显示出一些益处[33]。Bucillamine是一种在日本用于类风湿性关节炎的药物，显示出了比硫普罗宁更有效的希望，并且在减少结石方面可能更有效，目前也处于2期试验中[34]。重组人酶和胱氨酸生长抑制剂也在早期试验中作为潜在的治疗方法进行探索。旨在防止蛋白质错误折叠的伴侣疗法是一种潜在的未探索疗法，由于胱氨酸尿中的几种突变与错误折叠事件有关，因此具有希望。
总结
胱氨酸尿症主要是胃肠道和近端小管中 COLA 转运的常染色体隐性疾病，导致衰弱性胱氨酸结石的形成，带来包括高血压和 CKD 在内的重大并发症，以及受影响人群的生活质量下降。此时这种疾病的治疗包括行为改变，尿碱化以及含硫醇的药物，后者受到显着副作用特征的限制。然而，能够耐受这些药物并保持依从性的患者往往有较少的结石事件，因此，更好的生活质量措施。虽然目前疗法有限，但包括分子治疗在内的新研究发展即将到来，并可能改变治疗范式。

	干预类别	干预示例	作用机制	副作用
推荐用于所有有症状的胱氨酸尿患者	生活方式的改变	液体摄入量增加蛋白质摄入量减少盐摄入量减少	降低胱氨酸的浓度低于溶解度	不建议儿科患者显著减少蛋白质摄入量。
	碱化剂	柠檬酸钾碳酸氢钠	碱化尿液以增加胱氨酸溶解度	腹痛，恶心，呕吐。碳酸氢钠是肾功能不全患者的首选。
推荐用于持续性肾结石患者，尽管采取了上述措施或胱氨酸排泄水平较高	胱氨酸结合硫醇药物	D-青霉胺硫普罗宁	减少半胱氨酸并与游离胱氨酸结合	恶心、腹泻、皮疹、口腔溃疡、味觉异常、关节炎、血细胞减少、肾病综合征、铜锌缺乏以及肝毒性。维生素B6缺乏与使用D-青霉胺。
由于缺乏疗效和副作用，不再推荐乙酰唑胺和卡托普利。尿液碱化主要使用柠檬酸钾（60-80mEq，每天3或4次剂量）[18]。碳酸氢钠是一种替代碱化剂，当患者不能耐受柠檬酸钾或严重肾功能不全的情况下。然而，鉴于理想的钠负荷，它不是首选药物。对患者进行教育，了解如何在家中使用pH试纸将其碱化治疗滴定至pH目标7.5-8。不幸的是，在较高的尿液pH值下，磷酸钙结石的风险随之而来，因此仔细滴定以获得最佳治疗效果是关键。其他建议的生活方式改变，以尽量减少结石事件的数量，包括低钠和低蛋白饮食。虽然胱氨酸转运蛋白在很大程度上是钠非依赖性的，但人们认为高钠饮食会增加胱氨酸的排泄。此外，尿钠升高与高钙尿症有关，因此建议限制膳食钠以防止磷酸钙结石的形成，磷酸钙结石也可见于胱氨酸尿症患者，特别是在治疗时。建议儿童每日饮食量为1-1.5mEq钠/kg，而成人则建议将摄入量限制在每天在体外研究中已经看到通过硫醇样性质增加胱氨酸溶解度。然而，人体研究并未证明疗效，不再推荐将其作为替代药物[22]。乙酰唑胺是尿碱化的另一种潜在治疗选择。然而，由于其不良副作用和对磷酸钙结石增强风险的担忧，也不推荐用于治疗。肾移植是治愈性的，因为它可以替代有缺陷的转运蛋白，但仅用于终末期肾衰竭。挑战和预后诊断一段时间以来，由于胱氨酸溶解度的测量在个体和尿液pH值之间差异很大，因此难以定量测量治疗效果[24]。此外，基于硫醇的药物在测量胱氨酸溶解度方面可能具有欺骗性，因为很难将与药物结合的胱氨酸与游离半胱氨酸区分开来。然而，通过使用固相检测法测量胱氨酸过饱和度已被证明是一种可靠的指标，包括在存在药物干预的情况下，以滴定治疗以尽量减少结石事件以及不必要的药物副作用[25]。该测定是通过添加和孵育胱氨酸晶体与样品尿液来完成的，以达到胱氨酸的固相和液相之间的平衡。随后测量形成的沉淀物的量。形成比添加胱氨酸更多的沉淀物表明尿液过饱和，这意味着更容易形成结石，而溶解在尿液中的固体胱氨酸代表尿液不饱和，这是治疗的目标。不幸的是，美国很少有中心能够进行这样的测定，使得这些技术难以在某些临床环境中使用。治疗可以预见的是，患者对上述治疗方法的依从性是一个主要障碍。建议患者对生活方式进行重大改变，包括大量摄入、饮食限制以及持续监测尿液目标和参数。这对儿科患者来说尤其具有挑战性，他们占该患者群体的很大一部分。在非常年幼的儿童中，有时只有在放置其他肠内喂养方法（如鼻胃管或胃造瘘管）后才能达到液体目标。根据Pietrow等人的说法，只有15%的患者能够达到并发症高血压是胱氨酸尿的一种非常常见的并发症，见于多达半数的患者[29]。当治疗时，这进一步增加了这些患者的药丸负担。肾功能恶化是另一个令人担忧的并发症，多达26.8%的患者发展为3期CKD，估计肾小球滤过率（eGFR）为未来方向虽然这种疾病的治疗目前对医生和患者来说都是一个挑战，但有一些有希望的新疗法表明，这些疗法有可能减少结石事件并改善患者的生活质量，而不会产生当前疗法的副作用。例如，L-胱氨酸和α-硫辛酸（ALA）在小鼠研究中都有望使胱氨酸更易溶于尿液[21，31]。ALA目前正在进行人类2期试验[32]。硒是另一种非处方药，在中东的一项小型研究中显示出一些益处[33]。Bucillamine是一种在日本用于类风湿性关节炎的药物，显示出了比硫普罗宁更有效的希望，并且在减少结石方面可能更有效，目前也处于2期试验中[34]。重组人酶和胱氨酸生长抑制剂也在早期试验中作为潜在的治疗方法进行探索。旨在防止蛋白质错误折叠的伴侣疗法是一种潜在的未探索疗法，由于胱氨酸尿中的几种突变与错误折叠事件有关，因此具有希望。总结胱氨酸尿症主要是胃肠道和近端小管中 COLA 转运的常染色体隐性疾病，导致衰弱性胱氨酸结石的形成，带来包括高血压和 CKD 在内的重大并发症，以及受影响人群的生活质量下降。此时这种疾病的治疗包括行为改变，尿碱化以及含硫醇的药物，后者受到显着副作用特征的限制。然而，能够耐受这些药物并保持依从性的患者往往有较少的结石事件，因此，更好的生活质量措施。虽然目前疗法有限，但包括分子治疗在内的新研究发展即将到来，并可能改变治疗范式。