羟氯喹抗病毒(童朝晖诊疗笔记)

魁首哥

作者

童朝晖（左二）与同事在武汉。图源：朝阳RICU

- 编者按 -

呼吸危重症专家童朝晖教授是首都医科大学附属朝阳医院副院长，2003年参加抗击非典，今年1月18日抵达武汉，是国家派往武汉的中央指导组专家成员，重点指导和负责武汉危重症患者的临床救治。

以下为童朝晖从武汉发来的2月14日-2月21日的诊疗笔记。希望对一线的医生有所启示。

童朝晖首都医科大学附属北京朝阳医院副院长

撰文 | 童朝晖

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2月21日：氯喹抗病毒活性研究基础

氯喹刚刚写入第6版新冠病毒肺炎诊疗方案。关于 “磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识” 也刚刚发表在中华结核和呼吸杂志。氯喹是老药新用，尽管如此，由于多年不用，相信大多数临床医生对它的用法和有关注意事项并不清楚，在这里跟大家分享一下，提醒大家注意！！！

一. 抗病毒活性研究基础

两个独立研究团队发现氯喹在细胞水平上具有抗 SARS-CoV 活性。比利时鲁汶大学大学研究结果显示，磷酸氯喹能够抑制 SARS-CoV 诱导的Vero E6细胞系中病毒复制，50%抑制浓度 [IC50=（8.8±1.2）μm] 接近急性疟疾治疗期间所达到的氯喹血浆浓度，这一数值明显低于50%细胞抑制浓度[CC50=（261.3±14.5）μm]，提示氯喹对该细胞系应用的安全性。同时氯喹的抗病毒活性能延长至感染后5 h，而不会显著下降。美国疾控中心团队的研究进一步阐明，氯喹是通过减少 Vero E6细胞表面血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的末端糖基化、干扰SARS-CoV与ACE2受体结合来发挥抑制病毒复制的作用。氯喹对α群HCoVs，如HCoV-229E也有抑制作用。日本千叶大学团队发现，氯喹通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活来抑制HCoV-229E在L132人胚胎肺细胞株上的复制。

2020年1月21日 Science China Life Sciences 在线发表论文，通过生物学分析发现2019-nCoV刺突（S）蛋白与SARS-CoV的S蛋白结构相似，也能通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合，从而感染宿主的上皮细胞。而中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所的联合研究结果表明，在细胞水平上，瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）和氯喹（Chloroquine，Sigma-C6628）能够有效抑制2019-nCoV感染。

二. 禁忌证和相对禁忌症

1. 年龄＜18岁或年龄＞65岁。

2. 处于妊娠期的女性患者。

3. 明确对4-氨基喹啉类化合物过敏的患者。

4. 患有血液系统疾病的患者。

5. 患有慢性肝、肾疾病并达到终末期的患者。

6. 患有心律失常、慢性心脏病的患者。

7. 已知患有视网膜疾病、听力减退或听力丧失的患者。

8. 已知患有精神类疾病的患者。

9. 皮肤疾病（包括皮疹，皮炎，银屑病）。

10. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症。

11. 因原有基础疾病必须使用洋地黄类药物、保泰松、肝素、青霉胺、胺碘酮、苄普地尔、多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、阿奇霉素、阿司咪唑、红霉素、克拉霉素、泊沙康唑、美沙酮、普鲁卡因胺、氢氯噻嗪、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、西沙比利、吲达帕胺、氯丙嗪、链霉素、肝素、青霉胺、氯化铵、昂丹司琼、阿扑吗啡、奥曲肽单胺氧化酶抑制剂、氟羟强的松龙的患者。

三. 不良反应的观察

1. 一般不良反应：头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻，停药后可自行消失。

2. 眼睛毒性：

（1）因氯喹可由泪腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出现弥漫性白色颗粒，停药后可消失。

（2）蓄积毒性：本品相当部分在组织内蓄积，久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集，出现暗点，影响视力，有出现视网膜病（黄斑病变）、黄斑变性的报道，视网膜病的危险因素包括年龄、持续治疗时间、每日最高剂量和（或）累计剂量，常为不可逆。

3. 严重椎体外系疾病：如肌张力障碍、运动障碍、伸舌、斜颈等，症状常于停药或对症治疗后缓解。

4. 心脏毒性：引起窦房结的抑制，导致心律失常、休克，严重时可发生阿-斯综合征，而导致死亡。

5. 血液系统：溶血、再障、可逆性粒细胞缺乏症、血小板减少等较为罕见。

6. 其他：药物性精神病、白细胞减少、紫瘢、皮疹、皮炎，光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎、银屑病、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛、轻度短暂头痛等。

四. 禁止联用药物

（1）心血管类：洋地黄类药物（地高辛、去乙酰毛花苷、洋地黄毒苷、毒毛花苷K）、抗心律失常药物（Ia类：奎尼丁、普鲁卡因胺、普鲁卡因胺、III类：胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、决奈达隆）、苄普地尔、氢氯噻嗪、吲达帕胺；

（2）抗生素类：喹诺酮类、大环内酯类（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）、三唑类抗真菌药物（氟康唑、氟立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）、青霉胺、链霉素；

（3）中枢神经系统药物：美沙酮，三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪、多塞平、氯米帕明、美利曲辛）、西酞普兰、抗精神病药（氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪）；单胺氧化酶抑制剂：苯乙肼、异烟肼、异卡波肼、司来吉兰、反苯环丙胺、吗氯贝胺、帕吉林等；

（4）胃肠用药：胃动力药（多潘立酮、西沙比利）、止吐药（昂丹司琼、多拉司琼）；

（5）其他：保泰松、氟羟强的松龙、肝素、阿司咪唑、氯化铵、阿扑吗啡、奥曲肽、特非那定、三氧化二砷。

2月19日：合理应用血管活性药物

在ICU救治重症患者的过程中，经常会用到血管活性药物，在重症冠状病毒肺炎患者的救治中亦是如此。查房中，我们观察到一些患者常用到大剂量、同时使用多种血管活性药物，但患者对于药物的反应并不是很好。血管活性药物的应用时机？如何选择？

首先要判断这些重症患者低血压的原因，不要急着先应用血管活性药。重症新冠肺炎患者跟平时收治的重症肺炎患者类似，往往有高热，出汗，丢失的水分多，入院前在外面辗转的时间比较长，存在明显入量不足；尽可能计算患者近期出入量；也可以检查患者的皮肤弹性、尿的颜色等，进入ICU以后，应该考虑首先补液扩容。在充分补液的情况下，如果循环血压还偏低，循环不稳，再考虑使用血管活性药物。

指南对于严重脓毒症/脓毒性休克患者使用血管活性药物的时机和药物种类的推荐应当能够借鉴到我们本次重症新冠肺炎患者的救治过程中：患者的液体复苏应当尽早开始，对给予足够液体复苏治疗仍然存在组织低灌注的患者可使用血管活性药物使MAP达到65mmHg以上。临床上，血管活性药物选用的时机实际上非常关键，过早使用血管活性药物可能掩盖患者液体复苏的效果，无法正确评价液体复苏是否充分，但对于特殊患者，MAP目标值应根据患者的合并基础疾病和组织灌注等情况而定。

血管活性药物种类的选用也非常重要，常见的血管活性药物包括去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、多巴胺、多巴酚丁胺这几种药物，他们各有自己的特点同时也有需要我们特别警惕的副作用。根据指南推荐，去甲肾上腺素是首选血管活性药物，但需要注意药物在使用过程中带来的一些与儿茶酚胺相关的副反应，近年有研究提出针对去甲肾上腺素的儿茶酚胺副作用而开发的选择性血管加压素V1A受体激动剂，但JAMA在2019年的研究表明二者对脓毒性休克30天预后的改善效果无明显差异。整体而言，去甲肾上腺素的使用是相对安全的，在斟酌去甲肾上腺素和多巴胺的应用时，一项纳入11项RCT的meta分析结果不支持常规使用多巴胺治疗脓毒性休克，研究显示，与多巴胺相比，去甲肾上腺素可降低患者病死率并可显著降低发生心律失常的风险。在大剂量去甲肾仍无法达到理想血压水平时，可以加用血管加压素，VASTT研究结果显示: 单用去甲肾上腺素与联用血管加压素相比患者28天及90天病死率及严重不良事件发生率差异无统计学意义，但亚组分析结果提示，对于病情较轻的患者，联合使用去甲肾上腺素和血管加压素可能降低28天病死率。在重症新冠肺炎患者中科学合理地选用血管活性药物是非常必要的。

2月18日：冠状病毒免疫过程

在这里要告诉大家的是，病毒只有进入人体和细胞结合，并进到细胞内才能发挥作用。在一般的物体表面是不能发挥作用，且存活不了多久的……

大家都知道感染了新型冠状病毒容易引起肺炎，但关于冠状病毒是如何进入人体，进入后又对于肺脏造成了怎样的伤害以及人体会采取哪些防御机制来清除病毒？今天，希望从以下几个方面简单科普一下。

目前已明确的新型冠状病毒受体是血管紧张素转换酶2（ACE2）, 新型冠状病毒特别喜欢富含ACE2的黏膜上皮细胞，而粘膜广泛分布在我们的口鼻，呼吸道结膜，当病毒以飞沫传播等形式接触到了人的粘膜，进而与ACE2受体结合，感染就开始了。

2003年SARS患者肺部病变的组织病理学观察结果也显示出间质水肿和炎症细胞浸润，还存在弥漫性的肺泡损伤（DAD），此外还有对肺间质小动脉壁的损害。本次新冠肺炎初步的病理证实：SARS-COV2肺炎肺病变加重为合并弥漫性肺泡损伤（DAD），早期病变为病毒性间质性肺炎，肺水肿相对比较突出。在临床上则表现为发热、咳嗽、气短，重者出现呼吸困难、休克、多器官功能衰竭，甚至出现生命危险。

新型冠状病毒进入人体后即会激活人体的免疫反应。在2010年就有学者利用小鼠SARS模型，详细阐明了SARS病毒感染后免疫系统是如何应对的，第一波免疫反应发生在病毒感染之后第2～3天，病毒滴度在这期间达到峰值，主要是气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞等固有免疫细胞发挥作用，这些细胞产生趋化因子，进一步募集更多的免疫细胞，固有免疫系统的激活在感染早期阶段对于控制病毒复制起到重要作用。第二波免疫反应在感染后第7天左右启动，以适应性免疫为主，强烈的病毒特异性T细胞反应（尤其是CD4 T细胞）与肺炎同时发生，并大约在第9天完全清除病毒。当病毒从肺中清除时，病毒对肺的损害就停止了，B细胞产生抗体，在抗病毒免疫的过程中发挥重要作用。值得我们注意的是免疫细胞介导的抗病毒反应虽然有助于清除病毒，但也可能导致肺部炎症进一步加重。

同为冠状病毒，且有较高的同源性，SARS病毒在人体激活的免疫反应对于新型冠状病毒有一定的借鉴意义，但同时，介于目前已经成功构建了新型冠状病毒的动物模型（包括小鼠，猴等），相信很快就能阐明新型冠状病毒激活的免疫反应过程。

2月17日：如何看待新型冠状病毒肺炎患者的淋巴细胞减少？

需要强调的是新冠肺炎是新发疾病，还有很多未知东西。科学家、临床专家还是应该像平时一样坚持科学、辩证思维、证据依据充分诊疗患者。不建议以个人个案经验来推荐治疗。

近期我们从患者的临床资料总结发现，相当一部分患者在感染后出现了淋巴细胞绝对值计数的减少，在危重患者中更明显，持续的淋巴细胞减少似乎与患者的不良预后相关，那些最终死亡的患者似乎有着更低的淋巴细胞绝对计数值。

多篇发表在 JAMA，Lancet 和 NEJM 的临床资料回顾也认为淋巴细胞减少是本次新冠病毒感染的一个临床特点，并且在几次修订诊疗方案中，淋巴细胞减少都作为重要指标被提到。这引发我们的思考，淋巴细胞绝对计数是否可以作为患者预后不良的预测指标呢？这里我们就要提到冠状病毒进入人体后的一些免疫反应过程，冠状病毒在进入人体后首先会激发先天性免疫反应，紧随其后的便是适应性免疫的激活，其中T细胞，尤其是CD4 T细胞核CD8 T细胞发挥了重要的抗病毒作用。有研究证明在感染SARS-CoV时，CD4 T细胞的耗竭与免疫介导的间质性肺炎和SARS-CoV从肺里的清楚延迟有关。同时，也有研究提示MERS-CoV和SARS-CoV都会通过不同的机制诱导T细胞凋亡。在感染的后期，具有抗病毒作用的T细胞的耗竭可能会延长感染时间并促进病毒存活。

实际上，不仅仅COVID-19患者表现出明显的淋巴细胞减少。发表在新英格兰杂志的纳入了412名H1N1患者的回顾性研究表明68.1%的成年患者和92.3%的儿童临床上有淋巴细胞减少（成人＜1500/mm2；儿童＜3000/mm2），H5N1感染中也观察到约73%的患者存在淋巴细胞减少，并且死亡组患者比存活组患者的淋巴细胞数更低。2003年的SARS亦是如此，一项纳入157名SARS患者的临床研究表现，约98%的患者存在淋巴细胞减少，病死患者的尸检结果表明在淋巴器官中可以观察到淋巴细胞减少的显像，此外CD4 T细胞核CD8 T细胞的细胞数量减少与不良预后相关，在1篇关于MERS冠状病毒的回顾性研究发现约34%的患者存在淋巴细胞数量减少。

我们通过回顾分析 COVID-2019 患者发现，与轻症患者相比，重症患者的淋巴细胞数量显著减低，且死亡组患者的淋巴细胞水平更低，次外淋巴细胞绝对值对于重症有良好的的诊断价值，敏感性和特异性均很高，除了淋巴细胞水平，我们还观察到其他的临床指标也变化显著，包括：乳酸脱氢酶，C-反应蛋白和肌钙蛋白。这告诉我们在新冠病毒肺炎患者的治疗中，除密切观察患者的生命体征，还应密切关注一些重要的实验室指标的急剧变化，或许会对患者的病情进展有重要提示作用。

2月14日：湖北疫情，当前最重要的是积极防控、控制源头

2003年SARS后，人类又经历了H5N1、H1N1、H7N9、MERS等病毒的肆虐，漫长的17年，国内、外找到了有效的抗病毒药吗？从来就没有什么救世主，也不会有什么特效抗病毒药，全靠我们自己。大家不要忘了危重症患者的救治永远是综合治疗、支持和保护治疗。因此，不仅普通老百姓要讲科学，科学家、科研工作者、临床专家更应该讲科学。

每当国家有灾难和疫情的时候，人们都会希望能找到一种特效药物来控制疫情和疾病。上学的时候，老师就告诉我们不能以个体和个案的经验来证明什么，这是不严谨不科学的。最近总是听见有人说 “我用了xx药物治好了一个病人”、 “我用了xx方案治好了一个病人”、甚至给领导汇报工作时也这么讲。久居在海外的华人也跑出来说什么独特的（国内早已熟知）新机制、独一无二的药物等。就现在湖北的疫情来讲，最重要的工作是积极防控，控制源头、找到有效的防控措施，并积极推进落实；同时积极收治患者( 不管是确诊、临床诊断、还是疑似病例，分层分类收治)，应收应治、尽收尽治。

对于危重症患者的救治要关口前移，严密观察和监护患者的生命体征，特别是氧合、心率、血压等。通过近一个月的临床救治和观察，我们发现很多重症患者在使用经鼻高流量和无创通气（吸氧浓度多为100%）时，氧合指数（PaO2/Fi02）多小于150mmHg，甚至小于100mmHg，且持续较长时间，患者明显处于缺氧状态，器官功能已造成不可逆的损害，即使后来再进行气管插管有创通气、体外膜肺（ECMO），患者的救治成功率也很低。因此，对于在100%的给氧及较高条件下的无创通气2小时，氧合指数仍小于150mmHg的患者，应该尽早进行气管插管有创通气;对于有创通气，在高PEEP、规范俯卧位通气24小时后氧合指数仍小于100mmHg，应该考虑体外膜肺支持技术（ECMO）。